Définition des surdiagnostics

Les surdiagnostics se définissent comme des diagnostics de tumeurs malignes asymptomatiques qui, si on les laissait évoluer spontanément, ne provoqueraient aucun symptôme clinique, ni aucun trouble, durant toute la vie de la patiente (autrement dit, la patiente mourrait d'une autre cause, sans avoir jamais eu le moindre problème du fait de sa tumeur maligne).
Histologiquement (= au microscope), les surdiagnostics sont des tumeurs malignes (= des cancers) indiscernables des autres tumeurs malignes.
Cliniquement, ce ne sont pas vraiment des maladies puisqu'ils ne provoquent et ne provoqueront ni symptômes cliniques, ni troubles.

Puisqu'ils ne provoquent aucun trouble ou symptôme clinique, les surdiagnostics ne peuvent être découverts que par hasard (à l'occasion d'un examen pour un autre motif) ou dans le cadre d'un dépistage.
Puisqu'ils sont indiscernables des autres tumeurs malignes, pour savoir si une tumeur maligne asymptomatique est un surdiagnostic, il faudrait laisser évoluer la tumeur, attendre le décès de la patiente et vérifier qu'elle est restée jusqu'à la fin asymptomatique. Dans la plupart des cas, on ne saura jamais puisque, même asymptomatique, la patiente aura été traitée par précaution.
Puisqu'ils ne provoquent aucun trouble ou symptôme clinique, les surdiagnostics ne devraient pas être traités. En pratique, puisqu'on ne sait pas dire si une tumeur maligne asymptomatique correspond à un surdiagnostic ou à un cancer qui va évoluer et devenir fatal, on traite par précaution toutes les tumeurs malignes. Les surdiagnostics sont donc traités inutilement ; ces traitements inutiles sont appelés des surtraitements.

Les surdiagnostics ne doivent pas être confondus avec les fausses alertes et les faux positifs
Les fausses alertes sont des images anormales à la mammographie, qui font craindre qu'il s'agisse d'une tumeur maligne. Après complément d'investigations, il s'avère que l'image suspecte ne correspond pas à une tumeur maligne (soit rien du tout, soit lésion bénigne). Les fausses alertes sont donc des suspicions de tumeur maligne qui ne sont pas confirmées.
Les faux positifs sont beaucoup plus rares. Il s'agit de tumeurs initialement diagnostiquées comme malignes et dont on se rend compte par la suite que ce diagnostic est erroné.
Les fausses alertes et faux positifs ne correspondent pas à des tumeurs malignes alors que les surdiagnostics sont de vraies tumeurs malignes, dont la seule particularité est qu'elles ne provoqueront aucun trouble du vivant de la patiente.

Quelques explications

On ne peut comprendre les surdiagnostics que si on sort de la vision simpliste : cancer = maladie fatale en l'absence de traitement.
S'il est vrai que, en l'absence de traitement, nombre de cancers vont effectivement évoluer vers le décès, ce n'est pas une règle absolue. Certains cancers vont évoluer rapidement et provoquer des troubles et finalement le décès. D'autres cancers n'évolueront pas ou tellement lentement que la patiente décèdera d'une autre cause sans avoir jamais présenté de troubles ou de symptomes cliniques de son cancer. Ces différentes possibilités d'évolution sont représentées dans le schéma ci-dessous.

Ce schéma permet également de comprendre que le surdiagnostic dépend du génie évolutif de la tumeur maligne (= la tumeur évolue-t-elle rapidement ou lentement) mais aussi de l'espérance de vie de la patiente. C'est ce qu'illustre la figure ci-dessous, où on suppose une espérance de vie courte, qui ne laisse pas assez de temps, même à une tumeur d'évolution rapide, pour devenir symptomatique.

Quantification des surdiagnostics

Les surdiagnostics constituent le risque principal du dépistage. Il est donc important de pouvoir les quantifier. C'est malheureusement très difficile.

Au moment du diagnostic, les surdiagnostics sont indiscernables des autres tumeurs malignes. On ne peut donc pas simplement les compter puisqu'on ne sait pas les reconnaître. Alors comment sait-on qu'ils existent et comment peut-on les quantifier ?
En théorie, la réponse est simple : pour vérifier l'existence de surdiagnostics associés au dépistage et les quantifier, il faut comparer le nombre de cancers diagnostiqués dans une population de femmes dépistées et le nombre de cancers qui auraient été diagnostiqués dans la même population de femmes mais cette fois sans dépistage. S'il y a des surdiagnostics, on va trouver plus de cancers chez les femmes dépistées et la différence entre nombre de cancers chez les femmes dépistées et nombre de cancers chez les femmes non dépistées donne le nombre de surdiagnostics.
En pratique, faire cette comparaison est très compliquée
1. parce qu'il est très difficile d'obtenir un groupe de femmes dépistées et un groupe comparable de femmes non dépistées
2. parce qu'il faut gérer le problème de l'avance au diagnostic 3. parce que derrière le concept de surdiagnostic se cache une grande hétérogénéité.

1. La difficulté d'obtenir 2 groupes comparables, un de femmes dépistées et l'autre de femmes non dépistées

Bien évidemment, une femme ne peut pas être simultanément dépistée et non dépistée. Il est donc nécessaire de constituer 2 groupes de femmes comparables, l'un soumis au dépistage, l'autre non soumis au dépistage (ce dernier groupe est souvent qualifié de groupe contrôle). Ces 2 groupes doivent être comparables. Autrement dit, idéalement, les femmes dépistées et les femmes non dépistées ne devraient différer que sur un point : le fait d'être ou non dépistées. En particulier, tous les facteurs de risque de cancer du sein devraient être répartis de manière identique entre les 2 groupes.

Plusieurs méthodes peuvent être utilisées pour constituer les 2 groupes :
- la randomisation
- un groupe contrôle historique
- un groupe contrôle géographique
- l'appariement

La randomisation consiste à affecter chaque femme incluse de manière aléatoire (= par tirage au sort) soit au groupe dépisté, soit au groupe contrôle. L'idée sous-jacente est que le tirage au sort va répartir de manière équilibrée les facteurs de risque de cancers entre les 2 groupes.
Parce qu'elle est la seule à pouvoir garantir la comparabilité des groupes, cette méthode est certainement, et de loin, la meilleure ... quand elle est possible. Il est évident qu'on ne peut affecter une femme à un groupe dépisté ou non dépisté que si on ne sait pas si le dépistage est utile ou néfaste. Tant qu'on ne sait pas, il n'y a pas plus de raison de proposer le dépistage que de refuser le dépistage ; le choix par tirage au sort est licite. Au contraire, si on sait que le dépistage est utile, il devient inacceptable de refuser le dépistage à une femme et, inversement, si on sait que le dépistage est néfaste, il est inacceptable de proposer ce dépistage à une femme. La randomisation n'était donc possible que dans les premières études sur le dépistage, avant que le dépistage n'ait été officiellement validé par les pouvoirs publics. Depuis qu'il y a une position officielle en faveur du dépistage, et tant qu'il en sera ainsi, la randomisation n'est éthiquement pas possible (et ce quoi que l'on pense de la pertinence des recommandations officielles sur le dépistage).

Les méthodes sans randomisation consistent à constituer un groupe contrôle
- soit avec des femmes de la même tranche d'âge et de la même région que le groupe dépisté mais à une époque où le dépistage n'était pas encore en place (= groupe contrôle historique)
- soit avec des femmes de la même tranche d'âge et de la même époque que le groupe dépisté mais issues de régions où le dépistage n'est pas en place (= groupe contrôle géographique)
- soit par appariement entre femmes du groupe dépisté et femmes du groupe contrôle. Il s'agit pour chaque femme du groupe dépisté de trouver une femme non dépistée qui a le même âge et présente les mêmes facteurs de risque de cancer.
Avec les méthodes sans randomisation, la comparabilité des 2 groupes n'est pas garantie. L'appariement ne peut se faire que sur quelques facteurs et néglige les autres. D'une période à l'autre ou d'une région à l'autre les facteurs de risque de cancer peuvent changer.
Les données rapportées dans une étude Njor S.H., Olsen A.H., Blichert-Toft M., Schwartz W., Vejborg I., Lynge E. (2013)
Overdiagnosis in screening mammography in Denmark: population based cohort study.
BMJ 2013;346:f1064.
doi: 10.1136/bmj.f1064  réalisée au Danemark sont éloquents sur les biais que peut provoquer le manque de comparabilité. Dans cette étude, 2 groupes de femmes dépistées, un correspondant au Comté de Copenhague et l'autre au Comté de Funen, sont comparées chacun à 2 groupes contrôles : un groupe contrôle historique (même Comté mais période différente, antérieure au dépistage) et un groupe contrôle géographique (même période mais Comté différent, non concerné par le dépistage).
Les résultats de l'estimation des surdiagnostics selon le groupe contrôle sont présentés dans le tableau ci-dessous (l'importance du surdiagnostic est exprimé en pourcentage des surdiagnostics par rapport à l'ensemble des cancers diagnostiqués) :

Région de Copenhague			Région de Funen
Estimation du surdiagnostic avec un groupe géographique	24%		Estimation du surdiagnostic avec un groupe géographique	7%
Estimation du surdiagnostic avec un groupe historique	51%		Estimation du surdiagnostic avec un groupe historique	31%

Normalement, les résultats auraient dû être très voisins. On voit bien qu'il n'en est rien : selon que le surdiagnostic est estimé avec un groupe contrôle historique ou un groupe contrôle géographique, l'estimation varie de 24 à 51% pour Copenhague et de 7 à 31% pour Funen. On voit ainsi que le manque de comparabilité du groupe dépisté et du groupe contrôle ne joue pas qu'à la marge mais qu'il peut complètement fausser l'estimation du surdiagnostic.
Il est parfois possible de compenser le manque de comparabilité entre groupe dépisté et groupe contrôle par des modèles statistiques permettant de corriger une mauvaise répartition des facteurs de risque de cancers du sein entre les 2 groupes. Cette correction n'est toutefois jamais parfaite car il est impossible de prendre en compte la totalité des facteurs de risque.

2. Le problème de l'avance au diagnostic

Une partie des cancers du sein diagnostiqués par le dépistage sont des surdiagnostics mais une autre partie sont des cancers évolutifs découverts avec un peu d'avance grâce au dépistage. A la différence des surdiagnostics, les cancers découverts avec un peu d'avance ne constituent pas un excédent de cancers : ils seront compensés par un déficit dans les années suivantes.

La figure 1 ci-dessous illustre l'avance au diagnostic et sa compensation, dans le cas d'une session unique de dépistage.
La session de dépistage engendre un excédent de cancers. Une partie de cet excédent correspond à des surdiagnostics, une autre partie à de l'avance au diagnostic.
L'avance au diagnostic de l'année n donne un excédent l'année n et un déficit compensatoire les années suivantes (représenté en turquoise). Ce déficit compensatoire est dû aux cancers qui ont été trouvés en avance l'année n et ne seront donc plus retrouvés les années suivantes, comme cela aurait été le cas en l'absence de dépistage.
Les surdiagnostics peuvent être estimés en comparant le nombre de cancers pendant le dépistage et après le dépistage, jusqu'au retour à l'incidence de base, au nombre de cancers attendus en l'absence de dépistage.

Dans la vie réelle, le dépistage est en général toujours en cours quand on cherche à estimer le surdiagnostic.
Les échantillons utilisés pour estimer le surdiagnostic sont de 2 types :
- Soit des cohortes de femmes sélectionnées d'après leur année de naissance et qui sont suivies dans le temps, avant, pendant et après la période où elles sont concernées par le dépistage.
- Soit des femmes de la même tranche d'âge, qui ne sont suivies que tant qu'elles appartiennent à la tranche d'âge considérée. Ce sont donc des femmes différentes au cours du temps : les femmes entrent dans l'échantillon quand elles atteignent le début de la tranche d'âge et en sortent quand elles atteignent la fin de la tranche d'âge.

La figure 2 ci-dessous illustre l'avance au diagnostic et sa compensation dans le cas d'une cohorte.
L'entrée de la cohorte dans la tranche d'âge concernée par le dépistage se traduit par un pic d'incidence (les cancers correspondant à ce pic sont souvent désignés par le terme "cancers prévalents"). Les sessions de dépistage suivantes donnent des incidences moins élevées du fait du déficit compensatoire (les cancers correspondant à ces incidences moins élevées sont souvent désignés par le terme "cancers incidents"). Lorsque la cohorte sort de la tranche d'âge concernée par le dépistage, l'incidence chute du fait de la poursuite du déficit compensatoire encore quelques années après la fin du dépistage. Pour ne pas surestimer le surdiagnostic, il est important de prendre en compte cette poursuite du déficit compensatoire après la fin du dépistage et de suivre la cohorte assez longtemps.

La figure 3 ci-dessous illustre l'avance au diagnostic et sa compensation dans le cas du suivi par tranche d'âge.
Dans la tranche d'âge concernée par le dépistage, on retrouve le pic "prévalent" suivi des incidences plus faibles du fait du déficit compensatoire. Dans la tranche d'âge suivante, on remarque que l'incidence est également affectée par un déficit compensatoire, bien que ces femmes ne soient pas dépistées. Pour comprendre pourquoi, rien ne vaut un exemple : supposons que la tranche d'âge dépistée qui nous intéresse soit la tranche 60-64 ans. Imaginons maintenant une femme de cette tranche d'âge agée de 63 ans lorsqu'on lui découvre, par mammographie de dépistage, un cancer du sein. Si le dépistage a avancé la découverte du cancer de 3 ans, en l'absence de dépistage ce cancer aurait été diagnostiqué à l'âge de 66 ans. Mais 66 ans ne fait pas partie de la tranche d'âge 60-64 ans. La tranche d'âge 60-64 ans compte donc 1 cancer en trop et l'équilibre n'est rétabli que si on met en parallèle le cancer en moins dans la tranche d'âge 65-69 ans.

On le voit, l'estimation correcte des surdiagnostics nécessite de ne pas se limiter à la période du dépistage mais d'étendre la période étudiée pour avoir la totalité de la compensation de l'avance au diagnostic. Le problème est qu'on ignore quelle est l'étendue de la période à prendre en compte. On s'expose alors à 2 écueils :
- si la période est trop courte, la compensation de l'avance au diagnostic n'est pas complète et on surestime le surdiagnostic
- si la période est trop longue, les surdiagnostics sont "dilués" dans un trop grand nombre de cancers et, si le surdiagnostic est exprimé en pourcentage, comme c'est habituellement le cas, on sous-estime le surdiagnostic.

Un exemple pour comprendre l'importance de la période de temps prise en compte : un groupe de femmes est soumis au dépistage pendant 4 ans (4 sessions de dépistage) et comparé à un autre groupe de femmes, de même effectif, et non soumis au dépistage. On suppose que, après la fin du dépistage, le retour à l'incidence de base se fait en 6 ans. Les nombres de cancers observés sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Période	Groupe dépisté	Groupe non dépisté
4 années du dépistage	2976	1600
3 premières années après dépistage	888	1200
3 années suivantes	1096	1200
5 années suivantes	2000	2000

• Si on calcule le surdiagnostic sur une période correcte (6 ans après le dépistage), on obtient : nombre de surdiagnostics = (2976 + 888 + 1096) - (1600 + 1200 + 1200) = 960 soit, par rapport à la situation sans dépistage, une augmentation de 24%    [960*100 / (1600 + 1200 +1200)]
• Si on calcule le surdiagnostic sur une période trop courte de 3 ans après le dépistage, on obtient : nombre de surdiagnostics = (2976 + 888) - (1600 + 1200) = 1064 soit, par rapport à la situation sans dépistage, une augmentation de 38%    [1064*100 / (1600 + 1200)]
• Si on calcule le surdiagnostic sur une période trop longue de 11 ans après le dépistage, on obtient : nombre de surdiagnostics = (2976 + 888 + 1096 + 2000) - (1600 + 1200 + 1200 + 2000) = 960 soit, par rapport à la situation sans dépistage, une augmentation de 16%    [960*100 / (1600 + 1200 + 1200 + 2000)]

3. Le problème de l'hétérogénéité des mesures du surdiagnostic

En plus des problèmes de comparabilité du groupe contrôle non dépisté et de l'avance au diagnostic, l'estimation du surdiagnostic est compliquée par l'hétérogénéité de ce qu'on cherche à mesurer.
Dans une perspective de santé publique, c'est le surdiagnostic associé aux campagnes d'invitation au dépistage qu'on va chercher à mesurer. On va donc comparer l'incidence des cancers du sein dans un groupe de femmes invitées au dépistage et dans un groupe de femmes non invitées. Le groupe "dépisté" comprendra des femmes qui n'auront pas répondu à l'invitation et n'auront pas été dépistées et le groupe "non dépisté" comprendra des femmes qui, bien que non invitées, auront été dépistées sur initiative individuelle.
Dans une perspective d'aide à la décision individuelle, c'est le surdiagnostic associé aux mammographies de dépistage qui est intéressant. On va donc comparer l'incidence des cancers du sein dans un groupe de femmes effectivement dépistées et dans un groupe de femmes réellement non dépistées.
Il est évident que ces 2 approches peuvent conduire à des estimations différentes du surdiagnostic.

Par ailleurs, il n'y a probablement pas une valeur unique du surdiagnostic mais des valeurs différentes selon l'âge des femmes dépistées et les modalités du dépistage.

Un autre problème réside dans l'expression des résultats. Dans les publications scientifiques, le surdiagnostic est habituellement exprimé en pourcentage d'augmentation par rapport à l'incidence en situation de non dépistage. Malheureusement, dans un contexte de dépistage en cours, c'est l'incidence en situation de dépistage qui est connue ; l'incidence en situation de non dépistage n'est en général pas connue. Cela conduit fréquemment à prendre, à tort, le résultat des études comme un pourcentage de l'incidence en situation de dépistage. La confusion est sans grande importance pour les faibles valeurs du surdiagnostic ; elle est en revanche importante pour les valeurs élevées. Par exemple :
surdiagnostic = 10% d'augmentation par rapport à l'incidence en situation de non dépistage <=> surdiagnostic = 9% de l'incidence en situation de dépistage
surdiagnostic = 50% d'augmentation par rapport à l'incidence en situation de non dépistage <=> surdiagnostic = 33% de l'incidence en situation de dépistage.

Cliquer pour accéder à un petit utilitaire de conversion d'un pourcentage d'augmentation par rapport à l'incidence sans dépistage vers un pourcentage de l'incidence avec dépistage

Conséquences des surdiagnostics

Les surdiagnostics ne sont pas un effet collatéral anodin du dépistage. Ils ont des conséquences lourdes.

1. Même s'il s'agit en fait d'un surdiagnostic, le diagnostic porté à l'issue des examens de dépistage est celui d'un cancer et c'est ce diagnostic de cancer qui sera annoncé à la patiente.
L'annonce d'un cancer n'est jamais anodine. Elle génère une anxiété qui ne disparaitra jamais complètement ; toute leur vie, les femmes concernées vivront avec l'angoisse d'une récidive. Cette anxiété peut s'accompagner d'une dépression réactionnelle et avoir un retentissement familial, social et professionnel très important.

2. On ne sait pas distinguer un cancer qui va évoluer et un surdiagnostic. De ce fait, par précaution, tous les cancers sont traités, y compris les surdiagnostics. Au minimum, ils sont enlevés chirurgicalement (tumorectomie ou mastectomie). Et très souvent le traitement chirurgical est suivi d'une radiothérapie et/ou d'une hormonothérapie.
Ces traitements sont inutiles dans le cas des surdiagnostics (on les qualifie souvent de surtraitements). Mais même inutiles, ils ont les mêmes effets secondaires que lorsqu'ils sont administrés à bon escient. Et ces effets secondaires ne sont ni exceptionnels, ni anodins, comme, par exemple, les risques d'accidents cardiaques ischémiques après radiothérapie pour cancer du sein ( Darby et al. 2013 Darby S.C., Ewertz M., McGale P., Bennet A.M., Blom-Goldman U. et al.
Risk of Ischemic Heart Disease in Women after Radiotherapy for Breast Cancer
N Engl J Med 2013;368:987-98 doi:10.1056/NEJMoa1209825 ).